Вологодское общество неврологов

Каталог статей

Главная » Статьи » Патология периферической нервной системы

Ботулотоксин – яд или лекарство.

Ботулотоксин – яд или лекарство.

Онищук Евгений Владимирович

  В медицине нередки случаи, когда яд становится лекарством. Так произошло и с ботулиническим токсином. Первое детальное описание клинической картины ботулизма дал немецкий врач и поэт Жюстинус Кернер (JustinusKerner) из Вюртемберга в 1817-22 гг. Он предположил, что смертельное пищевое отравление вызывает «колбасный яд», или botulinumtoxin (botulus по латыни означает «колбаса»), который нарушает передачу импульсов от нервов к мышцам. Также J. Kerner предположил, что чрезвычайно малые дозы «колбасного яда» могут быть полезны в лечении гиперкинезов, таких как пляска святого Витта. Но только в 1946 г. был получен чистый кристаллический ботулинический токсин типа А (БТА).
  Исследователь Alan B. Scott, изучавший лекарственные средства, способные ослабить активность гиперкинетических мышц, первым испытал ботулотоксин (БТ) на животных (1973), а затем возглавил небольшое исследование на людях (1978). Впервые предварительные данные А. Scott по использованию БТА в лечении косоглазия были опубликованы в 1980 г. Эти результаты стимулировали целую серию исследований по использованию БТА по другим показаниям. В 1982 г. А. Scott исследовал влияние БТ лицевой гемиспазм, спастическую кривошею и спастические заболевания ног. В декабре 1989 г. БТА был разрешен к клиническому применению при страбизме, блефароспазме игемифациальном спазме в США.
 БТ является экзотоксином, продуцируемым анаэробными бактериями Clostridiumbotulinum. Это полипептид, состоящий из легкой и тяжелой цепей, соединенных дисульфидными мостиками и атомом цинка. В лекарственной форме структуру токсина стабилизируют путем создания комплекса с гемагглютинином. Дополнительная стабилизация обеспечивается присутствием альбуминов. Большая молекулярная масса комплекса уменьшает диффузию препарата в окружающие ткани и обеспечивается локальность его действия. Но, в то же время присутствие дополнительных белков провоцирует формирование нейтрализующих антител ко всему комплексу ботулотоксин-гемагглютинин, что может приводить к вторичной резистентности.
В настоящее время известно 7 серотипов БТ (A, B, C, D, E, F, G), схожих как по структуре, так и по механизму действия. Разные серотипы имеют разную эффективность и продолжительность действия. БТА является самым мощным и его действие продолжается дольше, чем у других серотипов.
 Всего четыре препарата ботулинического токсина типа А: Botox (AllerganInc; США), Disport (IpsenPharma, Франция; IpsenBiopharmaLtd.; Англия),Lantox (LanzhouPharmaceuticals; КНР), Xeomin (MerzPharmaceuticals; Германия) зарегистрированы в России. Группа холинолитиковпресинаптического действия представлена не только препаратами ботулинического токсина типа А, но и типа В. Так что у наших препаратов есть «братья» - это препараты ботулинического токсина типа В: нейроблок (ElanPlc., Ирландия) и миоблок (ElanPharmaceutical, США), которые также с успехом применяются в медицине. На нашем рынке присутствовали и другие препараты ботулотоксина А, но они являлись скорее «мнимыми родственниками», то есть подделками, не прошедшими нужного фармконтроля - в основном это препараты китайского производства Refinex, Esthetox и других.
  На сегодняшний день общепринятым мировым стандартом лечения фокальных мышечных дистоний является применение препаратов БТА. В основе действия препарата лежит нарушение нервно-мышечной передачи, вызванное ингибированием транспорта ацетилхолина к пресинаптической мембране, с развитием пареза или паралича мышцы. БТА является макромолекулой и при локальном введении не проникает через гематоэнцефалический барьер. В ряде исследований показано наличие у БТА центрального механизма действия, за счет ретроградного аксонального транспорта, хотя таковые эффекты не расцениваются как клинически значимые. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков БТ является необратимым и занимает в среднем 30-60 минут. Несмотря на то, что клеточные эффекты развиваются очень быстро и необратимо, клинически действие препарата проявляется через несколько дней. Через 1-2 месяца после инъекции начинается процесс образования новых нервных терминалей от аксонов, где был прежде блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно-мышечных синапсов (так называемый спрутинг), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечных сокращений через 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более.
  Лечение мышечных дистоний препаратами БТА за рубежом проводится уже не менее 20 лет. За это время установлено, то чувствительность пациентов к БТА при выполнении повторных инъекций уменьшается, а у некоторых исчезает совсем, это явление объясняется иммунологическими сдвигами. Использование в этих случаях препаратов БТ иных серотипов, в первую очередь – «В», помогает исправить ситуацию.
В 2000 годах начата работа по внедрению в практику данного метода лечения больным фокальными мышечными дистониями в России. 
  Показатель общей заболеваемости мышечнымидистониями в России на начало 2007г. составил – 5,5 на 100 тыс. взрослого населения, по европейским данным, аналогичный показатель 11,7. Наиболее распространена спастическая кривошея-3,6 на 100 тыс. взрослого населения.
  Еще одной областью применения ботулотоксина стал повышенный мышечный тонус в результате перенесённых инсультов и травм. Мышечная «спастика» нередко сопровождается мучительными болями и снижением мобильности. Недостаточное лечение постинсультной спастичности делает период реабилитации очень долгим и дорогостоящим, может привести к глубокой инвалидности и серьезно затрудняет уход. Применение ботулотоксина дает пациентам второй шанс на восстановление движений в парализованных конечностях.
  Весьма актуально применение названной группы препаратов для лечения гипергидрозов.
  Однако встречаются случаи неэффективности или недостаточной эффективности ботулотерапии. Рассмотрим возможные причины и факторы снижающие эффективность данного вида лечения.
  1. Мотивация пациента и его семьи. Во время беседы с пациентом и его родственниками необходимо объяснить механизм действия препарата и его влияния на основные симптомы болезни. Очень важно поставить реальные цели планируемой инъекции, которые при каждой нозологической форме могут быть различными. Не следует обещать полное выздоровление после проведения инъекции. Важно предупредить об ожидаемых возможных побочных эффектах, которые связаны с особенностями действия препарата при той или иной нозологической форме, тогда при возникновении побочных эффектов, пациент легче их перенесет. Перед проведением лечения пациент в обязательном порядке ознакамливается с протоколом информированного согласия, обсуждая неясные положения с лечащим врачом. Желательно проводить фотографирование или видеозапись состояния пациента, до инъекции и после на пике улучшения. Это является еще одним документальным подтверждением динамики состояния, кроме того, анализ фотографий помогает планировать выбор мыщц-мишеней для последующих инъекций.
 2. Условия хранения и использования БТА. Структура БТА обуславливает его чувствительность к любым физическим воздействиям. Снижение эффективности ботулотерапии может быть связано с возможной инактивацией токсина из-за неправильной транспортировки, хранения или методики разведения препарата
 3. Доза препарата. В двойном плацебо-контролируемом исследовании установленадозозависимость эффекта БТА. Так, у пациентов со спастической кривошеей, получивших максимальные дозы диспорта, улучшение было более значительным и более продолжительным. При этом не наблюдалось четкой зависимости аналгетического эффекта от величины дозы. При высоких дозах частота и тяжесть побочных эффектов так же нарастает. Однако доза препарата должна определяются индивидуально и впервую очередь зависит от нозологической формы мышечной дистонии. При наличии сегментарных и мультифокальных форм дистонии допустимо введение высоких доз препарата в различные мышцы. Доза определяется врачом, который проводит инъекцию и зависит от степени развития и объема мышц, степени напряжения мышц, выраженности функциональных нарушений. В небольшие мышцы проводится одна инъекция, в более крупные мышцы – в 2-3 точки для более равномерного распределения препарата.
  При первой инъекции часто вводят относительно небольшую дозу препарата, в зависимости от первоначального эффекта дозу препарата затем можно увеличить. У пожилых людей при первом введении необходимо выбирать более низкие дозы, в связи с более высоким риском побочных эффектов. Для каждой нозологической формы мышечной дистонии существуют начальные рекомендуемые дозировки, при недостаточном эффекте дозу при проведении повторной инъекции увеличивают.
 4. Выбор мышцы-мишени. Эффективность лечения во многом зависит от правильного выбора мышц-мишеней. Вовлеченные в патологических процесс мышцы определяются визуально и пальпаторно по напряжению мышц, так же по наличию гипертрофии мышц. Для выбора точек для введения препарата при наиболее распространенной форме фокальной дистонии – спастической кривошее, необходимо определять позную установку головы. В определении заинтересованных в гиперкинезе мышц, помогает проведение нагрузочных тестов: определение положение головы при ходьбе, в ряде случаев может быть полезен анализ видеозаписей и фотографий перед предыдущими инъекциями. Электромиография (ЭМГ) обычно используют для контроля точности введения иглы в глубокие или мелкие мышцы, с этой целью применяют специальные одноразовые полые инъекционные иглы с изолирующим тефлоновым покрытием. Однако осуществление ЭМГ-исследования при некоторых формах дистонии сопряжено с техническими трудностями. При выборе мышц для введения БТ требуется сопоставление клинической картины с данными ЭМГ-исследования.В связи с существующим ограничением дозы БТ при сегментарной и мультифокальной формах дистонии инъекции необходимо проводить только в те мышцы, которые вызывают наиболее значимый гиперкинез.
  5. Техника проведения инъекции. Под руководством Homann C.N. было проведен анализ организации использования БТА в 9 странах Европы, выявившей значительную зависимость эффективности ботулотерапии от системы лечебных учреждений. В крупных лечебных учреждениях, обладающих большим опытом применения препаратов БТ, имеющих научные публикации по данной проблеме, результаты лечения больных с МД были достоверно лучше, также наблюдалось меньшее количество побочных эффектов и осложнений. В результате, проведенных исследований сделан вывод о целесообразности лечения пациентов мышечной дистонией в крупных медицинских учреждениях, имеющих подготовленных специалистов, владеющих техникой проведения инъекций.
  Введение препарата осуществляется в специализированных клиниках или кабинетах и должно проводиться специалистами, имеющими опыт в диагностике и лечении подобных состояний. Фирмы-производители препаратов БТ разрешают использование препарата врачам, прошедшим подготовку и имеющим соответствующий сертификат.
  6. Пол и возраст больного, длительность болезни. Kessler K.R. и соавт. провели первое проспективное исследование длительной эффективности 16 введений БТ в период свыше 4 лет у больных цервикальной дистонией и показали, что терапия БТА является безопасной и дает хорошие стабильные результаты даже после 5 лет лечения. При этом степень эффекта не зависела от тяжести заболевания, возраста начала болезни, половой принадлежности больного, длительности заболевания. Позже появились данные, что у пациентов со спастической кривошей, которым применялась ботулотерапия в первые два года от начала заболевания достоверно чаще наблюдалась ремиссия.
   7. Взаимодействие с лекарственными препаратами.
 В течение 1 месяца поле инъекции препаратов БТА не рекомендуется прием ряда антибиотиков (аминогикозидов, тетрациклина, линкомицина) в связи с их способностью усиливать блокирующее действия БТА на выделение ацетилхолина. Подобный эффект связан с способностью аминогликозидов повышать внутриклеточную концентрацию кальция, за счет чего происходит усиление действия БТА.
 Такие препараты, как баклофен, диазепам, наоборот, снижают эффективность терапии и способны уменьшить его клинический эффект. В литературе появились сообщения о снижении эффекта лечения на фоне приема антагонистов кальция, в частностиамлодипина. Показано, что более стойкие и полные эффекты токсина проявляются при максимальном мышечном сокращении, при достаточной внутриклеточной концентрации K+.
 В течение 1 месяца после инъекции необходимо исключение употребления алкоголя. При клинических испытаниях препарата выявлено снижение эффективности ботулотерапии при приеме алкоголя.
 8. Длительность лечения. Многие исследователи отмечают, что лечение БТ остается эффективным даже после 10-15 и более введений без повышения частоты побочных эффектов и появления неожиданных или ранее неизвестных реакций на БТА . Haussermann Р. и соавт. при исследовании больных цервикальной дистонией на протяжении 10 – 12 лет лечения (до 9 курсов инъекций) подтвердили сохранение эффективности лечения препаратами БТА.
 9. Резистентность к препарату БТА. Одной из причин отсутствия при введении БТА является образование антител к препарату. БТ имеет большую молекулярную массу и сложную структуру, и вследствие является иммуногенным. Известно, что антитела могут воздействовать как на саму молекулу БТА, так и на ассоциированные с ней белки, однако клиническое значение имеют лишь те антитела, которые блокируют биологическую активность токсина. Первичная резистентность к БТ встречается крайне редко, по литературным данным – менее 0,1%. Вероятной ее причиной являются антитела, появившиеся после перенесенного ботулизма либо вакцинации и пр. Распознать первичную резистентность после первой инъекции БТ трудно, так как кратковременное (2-3 недели) или полное отсутствие эффекта может быть вызвано инактивацией токсина из-за неправильной транспортировки или хранения или неправильным выбором мышц-мишеней. Причины первичной резистентности к БТА, по мнению W. Poewe разнородны и включают неправильное определение мышц для инъекций, неудачи при идентификации глубоких мышц, недостаточные дозировки, а также возможность наличия низких титров нейтрализующих антител. Только в том случае, если повторная инъекция не окажет эффекта, можно с большой вероятностью говорить о первичной резистентности у данного пациента .
  Помимо наличия серьезной проблемы нечувствительности к БТА, одним из основных ограничений применения БТА в клинике является его высокая стоимость. В последние годы в мире в рамках новой специальности-фармакоэкономики проведен ряд исследований соотношения цена/эффект при лечении токсином ботулизма. Результаты, полученные J. Jankovic, показали, что потеря трудоспособности больными вследствие неизлечимой дистонии и расходы на необходимые лекарства или сопряженные с определенным риском нейрохирургические операции более чем оправдывают высокие затраты на эффективное лечение БТА.
  Периодические инъекции препаратов БТА позволяют длительно успешно лечить такие тяжелые состояния, не поддающиеся другим методам лечения, как краниальная и цервикальная дистонии. На сегодняшний день можно утверждать, что эффективность и безопасность процедуры зависит в первую очередь от техники врача, оптимального подбора дозы для определенной зоны у конкретного пациента, учета анамнеза и индивидуальной чувствительности пациента к ботулотоксину.
 В последние годы врачи Вологодской области стали активно применять данные препараты в лечебной практике, накапливая уникальный опыт применения ботулотоксинов при патологическом мышечном напряжении, гиперкинезах (непроизвольных движениях), расстройствами движений, вызывных инсультом, травмой и другими причинами.
 С 2006 года мною активно применяются, для лечения спастичности и дистоний, препараты ботулотоксина: Диспорти,в большей степени, Ксеомин, который отличается высокой очисткой и самый удобный для транспортировки и хранения.
 Мною пролечен 71 пациент, большинство из которых регулярно повторно ко мне обращаются. Среди них: с блефароспазмом -31 человек, с кривощеей- 18, лицевым гемиспазмом-3 и со спастикой в результате поражения ЦНС- 19. У большинства пациентов отмечается хороший антиспастический эффект от применения препаратов, значительно повышающий их реабилитационный потенциал и улучшающий социальную и физическую адаптацию больных людей в обществе. К сожалению, широкому внедрению этих препаратов в практику мешает их достаточно высокая, в настоящее время, стоимость. При отсутствии группы инвалидности, пациенты вынуждены приобретать препараты за свой счет. При наличии целевых областных программ по лечению некоторых групп пациентов с дистониями за счет бюджетных средств, можно было бы снизить показатели инвалидизации определенной категории членов нашего общества и способствовать их дальнейшей трудовой деятельности.

 

Список литературы 

1. Орлова О.Р. Применение Ботокса (БТА) в клинической практике: Руководство для врачей / О.Р. Орлова, Н.Н. Яхно. — М.: Медицина, 2000. — 205 с.
2. Тимербаева С.Л. Ботулинестический токсин типа А (диспорт) — новое слово в клиническойнейрофармакологии / С.Л. Тимербаева // Фарматека. — 2007. — № 17. — С. 40-46.
3. Balash Y. Efficacy of pharmacological treatment of dystonia: evidence-based review including meta-analysis of the effect of botulinum toxin and other cure options / Y. Balash N. Giladi // Eur. J. Neurol. — 2004. — Vol. 11, № 6. — 361-370.
4. Panicker JN, Muthane UB (2003). "Ботулотоксины: фармакология и ее текущие терапевтические доказательства использования". Невралгия Индия 51 (4): 455–60. PMID 14742921. http://www.neurologyindia.com/article.asp?issn
5. Ксеомин. монография. ООО «МерцФарма» www.merz.ru

Категория: Патология периферической нервной системы | Добавил: Jan-Pierre5956 (07.04.2014)
Просмотров: 844 | Рейтинг: 0.0/0
Всего комментариев: 0
Имя *:
Email *:
Код *: